nyheder

Identifikation af en oxiderende udvaskbar fra en klinisk sprøjtegummiprop

Polymermaterialer til engangsbrug bruges i stigende grad i forskellige biofarmaceutiske behandlingstrin.Dette kan hovedsageligt tilskrives deres brede vifte af applikationer og den tilhørende fleksibilitet og tilpasningsevne, såvel som til deres relativt lave omkostninger og fordi en rengøringsvalidering ikke er påkrævet.[1][2]

Generelt omtales migrerende kemiske forbindelser under normale brugsforhold som "udvaskbare stoffer", mens forbindelser, der migrerer under overdrevne laboratorieforhold, ofte betegnes som "ekstraherbare".Forekomsten af ​​udvaskbare stoffer kan især være af større bekymring med hensyn til den medicinske industri, da terapeutiske proteiner ofte er tilbøjelige til strukturelle ændringer, der potentielt kan forårsages af tilstedeværelsen af ​​forurenende stoffer, hvis disse bærer reaktive funktionelle grupper.[3][4]Udvaskning fra administrationsmaterialer kan betragtes som en høj risiko, selvom kontaktvarigheden muligvis ikke er særlig lang sammenlignet med langtidsopbevaring af produktet.[5]
Med hensyn til regulatoriske krav, hedder det i US Code of Federal Regulations Titel 21, at fremstillingsudstyr[6] såvel som beholderlukninger[7] ikke må ændre sikkerheden, kvaliteten eller renheden af ​​et lægemiddel.Som følge heraf og for at sikre produktkvalitet og patientsikkerhed, skal forekomsten af ​​disse forurenende stoffer, som kan stamme fra den store mængde DP-kontaktmaterialer, overvåges og kontrolleres gennem alle behandlingstrin, under fremstilling, opbevaring og endelig administration.
Da administrationsmaterialer generelt klassificeres som medicinsk udstyr, bestemmer og vurderer leverandører og producenter ofte forekomsten af ​​kemiske migranter i henhold til den påtænkte anvendelse af et bestemt produkt, f.eks. til infusionsposer, indeholdt kun den vandige opløsning f.eks. 0,9 % (w. /v) NaCl, undersøges.Det har imidlertid tidligere vist sig, at tilstedeværelsen af ​​formuleringsingredienser med opløseliggørende egenskaber, såsom det terapeutiske protein selv eller ikke-ioniske overfladeaktive stoffer kan ændre og forstærke migrationstendensen af ​​ikke-polære forbindelser sammenlignet med simple vandige opløsninger.[7][8] ]
Det var derfor formålet med dette projekt at identificere potentielt udvaskende forbindelser fra en almindeligt anvendt klinisk sprøjte.Derfor udførte vi simulerede undersøgelser, der kan udvaskes i brug, ved brug af vandig 0,1% (vægt/vol) PS20 som en DP-surrogatopløsning.De opnåede udvaskelige opløsninger blev analyseret ved hjælp af standard-ekstraherbare og udvaskbare analytiske metoder.Sprøjtekomponenter blev adskilt for at identificere den primære udvaskelige frigivelseskilde.[9]
Under et udvaskningsstudie i brug på en klinisk brugt og CE-certificeret engangssprøjte til administration blev der påvist en potentielt kræftfremkaldende41 kemisk forbindelse, nemlig 1,1 ,2,2-tetrachlorethan i koncentrationer over fra ICH M7-afledt analytisk evalueringstærskel (AET) ).En grundig undersøgelse blev startet for at identificere den indeholdte gummiprop som den primære TCE-kilde.[10]
Faktisk kunne vi utvetydigt påvise, at TCE ikke var en udvaskning fra gummiproppen.Derudover afslørede eksperimentet, at en hidtil ukendt forbindelse med oxiderende egenskaber udvaskede fra gummiproppen, som var i stand til at oxidere DCM til TCE.[11]
For at identificere udvaskningsforbindelsen blev gummiproppen og dens ekstrakt karakteriseret med forskellige analytiske metoder. Forskellige organiske peroxider, der kan bruges som polymerisationsinitiatorer under fremstillingen af ​​plastmaterialer, blev undersøgt for deres evne til at oxidere DCM til TCE. For en utvetydig bekræftelse af den intakte Luperox⑧ 101-struktur som den oxiderende udvaskelige forbindelse blev der udført NMR-analyse.En methanolisk gummiekstrakt og en methanolisk Luperox 101 referencestandard blev inddampet til tørhed.Remanenserne blev rekonstitueret i methanol-d4 og analyseret ved NMR.Polymerisationsinitiatoren Luperox⑧101 blev således bekræftet at være den oxiderende udvaskelige af engangssprøjtens gummiprop.[12]
Med den her præsenterede undersøgelse sigter forfatterne mod at øge bevidstheden om den kemiske udvaskningstilbøjelighed fra klinisk anvendte administrationsmaterialer, især med hensyn til tilstedeværelsen af ​​"usynlige", men meget reaktive udvaskningskemikalier.Overvågning af TCE kan således være en alsidig og bekvem tilgang til at overvåge DP-kvalitet gennem alle behandlingstrin og derved bidrage til patienternes sikkerhed.[13]

Referencer

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Engangsteknologier til engangsbrug til biofarmaceutisk fremstilling.Trends Biotechnol.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.Engangsbrug i den biofarmaceutiske industri: en gennemgang af den aktuelle teknologiske påvirkning, udfordringer og begrænsninger.Food Bioprod Process.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Produktkvalitetsforskningsinstituttet (PQRI) udvaskbare og ekstraherbare arbejdsgruppeinitiativer for parenterale og oftalmiske lægemidler (PODP).PDA ] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Indvirkning af resterende urenheder og kontaminanter på proteinstabilitet.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Kvantitativ karakterisering af udvaskelige dræn i biofarmaceutisk nedstrømsbehandling.Eur J Pharmaceut Sci.2020; 143: 1 05069.

[6] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.65, Udstyrskonstruktion.Revideret pr. 1. april 2019.

[7] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.94, Lægemiddelproduktbeholdere og -lukninger.Revideret pr. 1. april 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Brug af binære ethanol/vand-modelløsninger til at efterligne interaktionen mellem et plastmateriale og farmaceutiske formuleringer.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum Operations Group BPOG.Best practice guide til testning af ekstraherbare materialer af polymere engangskomponenter, der anvendes i biofarmaceutisk fremstilling.BioPhorum Operations Group Ltd (online publikation);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Nøgleinteraktioner af overfladeaktive stoffer i terapeutiske proteinformuleringer: en gennemgang.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] United States Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration FDA, Center for Drug Evaluation and Research CDER, Center for BiologicsEvaluation and Research CBER.Vejledning til industrien – immunogenicitetsvurdering

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Effekter af overflader og udvaskelige materialer på stabiliteten af ​​biofarmaceutiske midler.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.Nedbrydningen af ​​polysorbater 20 og 80 og dets potentielle indvirkning på stabiliteten af ​​bioterapeutika.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.